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LNP 技術(shù)

脂質(zhì)納米粒子技術(shù)

作為禾大醫(yī)療保健業(yè)務(wù)的脂質(zhì)技術(shù)部門,Avanti 主要專注于開發(fā)基于脂質(zhì)的創(chuàng)新產(chǎn)品,以解決當(dāng)前技術(shù)或藥物產(chǎn)品無法解決的特定醫(yī)療挑戰(zhàn)。

想知道我們的脂質(zhì)技術(shù)如何幫助您進(jìn)行藥物遞送研究嗎?

30 多年來,Avanti 一直與制藥和診斷行業(yè)合作,提供拯救或改善生命的解決方案。我們?nèi)鎱⑴c了基于脂質(zhì)體的藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā),在過去十年中,我們專注于開發(fā)用于脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 遞送技術(shù)的脂質(zhì)成分,以解決與基于 mRNA 的疫苗相關(guān)的穩(wěn)定性和遞送問題,以及療法。

 

LNP是攜帶核酸材料的基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)。這些系統(tǒng)主要依賴于四種脂質(zhì)成分:PEG 脂質(zhì)、氨基(陽離子)脂質(zhì)、結(jié)構(gòu)脂質(zhì)。

 

陽離子脂質(zhì)用于通過電荷-電荷相互作用隔離遺傳物質(zhì)。這被結(jié)構(gòu)脂質(zhì)包裹,并在外部用 PEG 脂質(zhì)功能化。遺傳物質(zhì)對 RNAse 活性高度敏感,但 LNP 保護(hù)遺傳物質(zhì)免于降解。LNP還允許遺傳物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞,一旦進(jìn)入細(xì)胞,就會被釋放。這允許細(xì)胞機(jī)器將傳遞的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)。

在進(jìn)行 LNP 配方研究時(shí),需要考慮許多重要因素,包括尺寸和形狀、表面電荷、疏水性和表面功能化。Avanti 提供多種cGMP 制造的脂質(zhì),使您能夠很好地定制您的藥物輸送系統(tǒng)。與往常一樣,這些脂質(zhì)的制造符合最高純度標(biāo)準(zhǔn),可確?;钚运幬锍煞值陌邢?、可控和緩釋,從而提高療效和安全性。

如果您有需要解決的脂質(zhì)給藥問題,請聯(lián)系我們!我們可以幫助您:

為您的脂質(zhì)納米顆粒配方供應(yīng) GMP 脂質(zhì)

專有脂質(zhì)的合同制造

配方開發(fā)與制造

支持臨床開發(fā)的分析服務(wù)

沒有人能超越 Avanti 在尋找脂質(zhì)問題解決方案方面的質(zhì)量或奉獻(xiàn)精神。30 多年來,我們一直為商業(yè)藥品生產(chǎn)提供脂質(zhì),我們也在這里為您提供幫助。

用于 LNP 的脂質(zhì)(僅限研發(fā)使用)

陽離子脂質(zhì)

DOTAP

其他陽離子脂質(zhì)

PEG脂質(zhì)

DSPE-PEG(2000)

DMG-PEG(2000)

DSG-PEG(2000)

結(jié)構(gòu)脂質(zhì)

數(shù)字信號處理器

涂料

用于 LNP 的脂質(zhì) (CGMP)

cGMP 制造的脂質(zhì)

資源:希望 MJ。用于實(shí)現(xiàn)基因治療的脂質(zhì)納米顆粒系統(tǒng)。摩爾。2017 年 7 月 5 日;25(7):1467-1475。

賈亞拉曼等人。最大限度地提高 siRNA 脂質(zhì)納米顆粒對體內(nèi)肝基因沉默的效力。

合成磷脂和天然磷脂的(優(yōu)點(diǎn))有什么區(qū)別?

磷脂有兩種基本來源:合成的和組織來源的。組織來源的脂質(zhì)通常是雞蛋來源的或牛來源的。對于臨床應(yīng)用,由于穩(wěn)定性問題以及病毒或蛋白質(zhì)污染的可能性,這些來源都不適合。美國食品和藥物管理局發(fā)布了一封信函,將用于分離藥品的牛組織來源限制在被證明沒有牛海綿狀腦病 (BSE) 的國家和動物。美國的牛沒有經(jīng)過 BSE 認(rèn)證,不能用于隔離藥品。雞蛋來源目前不受限制;但是,可能需要對藥品進(jìn)行額外的病毒污染檢測。無論監(jiān)管問題如何,動物源性產(chǎn)品對合成脂質(zhì)沒有任何優(yōu)勢。由于多不飽和脂肪酸,它們本質(zhì)上不太穩(wěn)定,并且在大多數(shù)情況下,合成對應(yīng)物的成本與組織衍生產(chǎn)品相同或更低。來自不同來源的合成脂質(zhì)也不一定相同。合成脂質(zhì)可以從源自植物或動物來源的甘油或甘油-3- (GPC) 制備。后者有時(shí)被稱為半合成脂質(zhì),因?yàn)樵摲肿拥囊徊糠謥碓从谔烊粊碓?。源自甘油的脂質(zhì)需要合成制備手性中心,這可能導(dǎo)致最終產(chǎn)品中存在立體化學(xué)雜質(zhì)。使用從動物來源獲得的 GPC 制備的脂質(zhì)可能會遭受上述相同的病毒和蛋白質(zhì)污染問題。

 

如何在脂質(zhì)膜中獲取疏水性藥物?

疏水性藥物應(yīng)與脂質(zhì)共溶解在有機(jī)溶劑中以產(chǎn)生均勻的混合物。除去有機(jī)溶劑并將脂質(zhì)/藥物殘留物加工為典型的脂質(zhì)體制劑。

選擇脂質(zhì)時(shí)應(yīng)該考慮哪些問題?

A. 相變溫度

相變溫度定義為誘導(dǎo)脂質(zhì)物理狀態(tài)從烴鏈*延伸和緊密堆積的有序凝膠相到烴鏈隨機(jī)取向的無序液晶相變化所需的溫度和流體。1有幾個因素直接影響相變溫度,包括烴長度、不飽和度、電荷和頭基種類。隨著烴長度的增加,范德華相互作用變得更強(qiáng),需要更多的能量來破壞有序堆積,因此相變溫度增加。同樣,在?;幸腚p鍵會在鏈中產(chǎn)生扭結(jié),這需要低得多的溫度來誘導(dǎo)有序的堆積排列。

 

在開發(fā)新產(chǎn)品、程序或方法時(shí),控制脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度可能很有用。選擇脂質(zhì)囊泡始終處于凝膠相的高過渡脂質(zhì)將提供無泄漏的包裝系統(tǒng)?;蛘?,在系統(tǒng)的起始溫度和結(jié)束溫度之間具有轉(zhuǎn)變溫度的脂質(zhì)將提供一種在脂質(zhì)經(jīng)過其相變溫度并且囊泡變得滲漏時(shí)釋放包裝材料的方法。此外,應(yīng)該考慮脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度如何影響加工步驟。當(dāng)需要過濾時(shí)使用高過渡脂質(zhì)可能會帶來一些技術(shù)問題。

 

B. 穩(wěn)定性

含有脂質(zhì)的藥物產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性或保質(zhì)期會受到制劑中使用的脂質(zhì)種類的顯著影響。一般來說,不飽和化合物越多,產(chǎn)品越容易被氧化,因此產(chǎn)品的保質(zhì)期越短。來自生物來源(例如雞蛋、?;虼蠖梗┑闹|(zhì)通常含有顯著水平的多不飽和脂肪酸,因此本質(zhì)上不如它們的合成對應(yīng)物穩(wěn)定。雖然飽和脂質(zhì)在氧化方面提供了最大的穩(wěn)定性,但它們也具有更高的轉(zhuǎn)變溫度,因此在配制中存在其他困難。如果要求不飽和,則盡可能降低不飽和度。在大多數(shù)情況下,含有油酸(18:1

 

穩(wěn)定膜多年來一直是研究的主題。這項(xiàng)研究的大部分旨在穩(wěn)定干粉形式的完整脂質(zhì)體,以便它們在重組時(shí)保留其捕獲的內(nèi)部內(nèi)容物。最近,脂質(zhì)制劑已使用碳水化合物穩(wěn)定化。8,9碳水化合物對脂質(zhì)膜具有穩(wěn)定作用的可能原因是碳水化合物可以插入膜/水界面附近的頭部基團(tuán)區(qū)域并從該區(qū)域置換水。在干脂質(zhì)制劑中,這將有助于維持水合"脂質(zhì)膜并保持脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)完整。如果這是真的,那么在水環(huán)境中,碳水化合物仍然可以進(jìn)入該區(qū)域并取代水。這將趨于穩(wěn)定膜以從主體水相水解。

 

C. 收費(fèi)

許多生物膜在其表面帶有凈負(fù)電荷。電荷通常由膜中陰離子磷脂物質(zhì)的存在賦予。天然存在的主要陰離子磷脂是磷脂酰、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂。一些細(xì)菌系統(tǒng)還含有磷脂酰甘油。電荷可為膜提供特殊功能。凝血級聯(lián)的幾個步驟需要脂質(zhì)膜。在血小板表面組裝蛋白質(zhì)聚集體需要帶負(fù)電荷的表面。對于酶原向酶的轉(zhuǎn)化,不僅需要負(fù)表面,而且要求有些特殊,僅限于磷脂酰(PS)和磷脂酸(PA)。10凝血蛋白與含有磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇的帶負(fù)電荷的表面的結(jié)合與與 PS PA 膜的結(jié)合一樣緊密,但是,其活性僅為 PS PA 膜的一小部分。因此,在某些系統(tǒng)中,不僅必須滿足電荷要求,還必須滿足特定物種的系統(tǒng)特異性。

 

D. 脂質(zhì)混合物

在許多情況下,單一脂質(zhì)種類不能產(chǎn)生特定系統(tǒng)所需的確切物理特性,或者不能充分模擬其打算替代或繁殖的自然系統(tǒng)。對于這些問題,考慮由兩種或多種單獨(dú)的脂質(zhì)種類組成的復(fù)雜脂質(zhì)混合物,該組合物旨在產(chǎn)生或再現(xiàn)特定的電荷比、不飽和比、相變溫度或生物功能。為了重現(xiàn)天然腦組織提取物的功能,已發(fā)現(xiàn)以 5:3:2 (wt%)、PE:PS:PC 的比例混合合成脂質(zhì)(二油酰?;M合物)是令人滿意的。11這代表了大多數(shù)腦組織的一般磷脂組成。此外,過去許多含有粗腦提取物的市售凝血試劑正在被合成脂質(zhì)混合物所取代。這種替代系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是由于生物提取物中缺乏多不飽和脂肪酸而提高了穩(wěn)定性,以及合成混合物的可重復(fù)性。多種脂質(zhì)種類的混合在樣品制備中不需要太多額外的努力。如果脂質(zhì)混合物的數(shù)量足夠,很多時(shí)候脂質(zhì)供應(yīng)商會根據(jù)用戶的規(guī)格預(yù)先混合并提供即用型產(chǎn)品。

F. 來源

磷脂有兩種基本來源:合成的和組織來源的。組織來源的脂質(zhì)通常是雞蛋來源的或牛來源的。對于臨床應(yīng)用,由于穩(wěn)定性問題以及病毒或蛋白質(zhì)污染的可能性,這些來源都不適合。美國食品和藥物管理局發(fā)布了一封信函,將用于分離藥品的牛組織來源限制在被證明沒有牛海綿狀腦病 (BSE) 的國家和動物。美國的牛沒有經(jīng)過 BSE 認(rèn)證,不能用于隔離藥品。雞蛋來源目前不受限制,但是,可能需要對藥品進(jìn)行額外的病毒污染檢測。無論監(jiān)管問題如何,動物源性產(chǎn)品對合成脂質(zhì)沒有任何優(yōu)勢。由于多不飽和脂肪酸,它們本質(zhì)上不太穩(wěn)定,并且在大多數(shù)情況下,合成對應(yīng)物的成本與組織衍生產(chǎn)品相同或更低。

來自不同來源的合成脂質(zhì)也不一定相同。合成脂質(zhì)可以從源自植物或動物來源的甘油或甘油-3- (GPC) 制備。后者有時(shí)被稱為半合成脂質(zhì),因?yàn)樵摲肿拥囊徊糠謥碜蕴烊粊碓础T醋愿视偷闹|(zhì)需要合成制備手性中心,這可能導(dǎo)致最終產(chǎn)品中存在立體化學(xué)雜質(zhì)。使用從動物來源獲得的 GPC 制備的脂質(zhì)可能會遭受上述相同的病毒和蛋白質(zhì)污染問題。GPC 的典型植物來源是大豆。

Angew Chem Int Ed Engl。2012 8 20 日;51(34):8529-33。

Wan C、Allen TMCullis PR。用于基于 siRNA 的治療的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)。

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